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王剑教授

下一代测序技术，掀开遗传病诊断的新篇章

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

医学遗传科副主任、分子诊断实验室主任

近些年来，随着基因组学技术的迅猛发展，精准医学的理念逐渐得到推崇并日益深入人心，遗传性疾病的诊断迎来了新气象。根据此前统计数据，我国新生儿出生缺陷率约为5.6%，而且呈逐年上升态势，在巨大的人口基数下，我国出生缺陷患儿的绝对数量十分庞大，每年新增出生缺陷儿约90万例，平均每30秒就有一名缺陷儿出生，每年国家和社会的经济负担高达数千亿元。在如此残酷的生育数据背后，无数家庭正承受着出生缺陷带来的不幸…… 随着现代医学的进步，所有学科在临床工作中都将面临遗传疾病的挑战。近日，测序中国对话了上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心分子诊断实验室主任王剑，共同探讨了下一代测序技术为遗传病诊断带来的机遇与挑战。

迈入遗传病诊断的新时代

测序中国:王剑教授，您好!随着分子检测技术的高速发展，遗传性疾病的诊疗迎来了新的机遇。您能否介绍一下目前遗传病诊断的常用方法?下一代测序技术在其中发挥了怎样的作用?

王剑教授:人类基因组变异的范围大小可以从单个碱基到整条染色体不等，主要可分为染色体异常、拷贝数变异以及单个或多个碱基的变异。根据变异大小的不同，经典的基因检测方法有染色体核型分析、基因芯片、荧光原位杂交、多重连接依赖的探针扩增和一代(Sanger)测序等，但这些传统方法均有一定的局限性。下一代测序(Next generation sequencing，NGS)是最近十年诞生的全新的DNA测序技术，它能同时对几十万至几亿的DNA分子进行平行测定，与传统的一代测序技术相比，具有高通量、高敏感性等优势，因此也称为“高通量测序技术”，可以说是对传统Sanger 测序革命性的改变。

全外显子组测序:遗传病诊断的新秀

测序中国:在NGS技术的应用及研究中，全基因组测序、基因包panel和全外显子组测序是最常见的三种策略，您是如何看待这几种策略的?

王剑教授:NGS按测序目标序列的大小可分为全基因组测序(Whole genome sequencing，WGS)和靶向重测序(Targeted resequencing)。靶向重测序又可分为全外显子组测序(Whole exome sequencing，WES)、临床外显子组测序(Medical exome sequencing，MES)、靶向疾病基因包panel等。

因此，全外显子组测序能够以相对更低的检测成本创造更高的临床价值，在有条件时，对临床表型复杂、临床表型不特异、临床诊断不明或因为病人的临床表型还没有展示的病例，全外显子组测序是理想的检测手段，也是发现新致病基因的有效策略。

我们寄希望于测序技术的突破，我们也坚信，技术的发展最终会让我们步入全基因组测序的时代。也许在今后的几年里，有机结合全外显子组合中低覆盖度全基因组测序能够满足检测各种变异的需求。

遗传病精准诊断:还要跨过这几道坎儿

测序中国:高通量测序技术为遗传性疾病的诊疗揭开了新篇章。当前在遗传性疾病的诊断中，您认为还存在哪些突出的问题?

王剑教授:测序技术的革命发展为遗传病诊断从业人员带来了新的挑战，技术的规范应用和数据分析等诸多问题也亟待加强，在目前遗传病的诊疗中，我认为还存在以下几个突出的问题。

缩短遗传病诊断周期:标准化和自动化是关键

测序中国:当前阶段遗传病诊断存在诊断率低、诊断周期长等问题，造成这种情况的原因有哪些?基于这些问题，我们应该如何进行改进?

王剑教授:提高诊断率、缩短诊断周期可以间接降低医疗成本，使临床尽早采取合理的治疗决策，为病人提供精准的治疗方案，在临床上有着重要的意义。而诊断周期的很大程度上取决于测序周期。因此，对于这两个问题，我认为主要有以下几方面原因及解决策略。

文章来源：《下一代英才》 网址: http://www.xydbjb.cn/zonghexinwen/2020/1111/1243.html