智通财经APP获悉，7月6日，CDE官网显示，阿斯利康（AZN.US）在中国申报了继奥拉帕利之后的第二个PARP抑制剂AZD5305。与PARP1/2抑制剂奥拉帕尼相比，这是PARP1的选择性抑制剂，有望克服所列PARP抑制剂的副作用。 AZD5305于2020年10月在国外首次启动1期临床PETRA研究（NCT0），本次临床应用为国内首次应用。

PARP 抑制剂在同源重组缺陷型癌症患者中显示出优异的临床疗效。但无论是单药使用还是联合用药，血液学毒性等毒性都限制了该类药物的应用。最近的文献表明，这部分不良反应可能源于已上市的PARP抑制剂对PARP2的抑制作用，而PARP2并不是疗效所必需的。因此，阿斯利康设计了选择性抑制剂AZD5305，以克服现有PARP抑制剂的副作用，构建下一代PARP抑制剂。

在2021年AACR会议上，阿斯利康首次公开了AZD5305的结构和早期数据。作为一种高效的 PARP1 选择性抑制剂，AZD5305 具有显着的 PARP1-DNA 捕获活性，但没有 PARP2 活性，也不与 PARP 家族的任何其他成员结合。该药物具有优异的二级药理和理化性质，在临床前动物模型中显示出较高的口服生物利用度。

在临床前毒理学模型中，AZD5305 表现出优于奥拉帕尼的特性。在大鼠中以临床等效剂量给药 14 天后，奥拉帕尼（PARP1/2 抑制剂）可使血红蛋白降低高达 50%，这与临床观察到的贫血一致；并且在相同的实验条件下，当以预测的临床有效剂量给药时，AZD5305 对任何血液学参数没有影响。

在体外，AZD5305 选择性抑制 DNA 修复途径缺陷细胞系的生长，IC50 在个位数 nM 范围内，而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用 (IC50>10μM )，这说明AZD5305在临床上具有很大的提高治疗指数的潜力。与奥拉帕尼100mg/kg QD相比，AZD5305≥0.1mg/kg QD治疗PDX模型可使肿瘤消退更深，停药后的药效持续时间也明显延长。

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